Síndrome de Sanfilippo



A síndrome de Sanfilippo corresponde às mucopolissacaridoses (MPS) III-A, III-B, III-C e III-D. As MPS caracterizam-se pela presença de atraso de desenvolvimento, envolvimento do sistema nervoso central (cérebro) e problemas físicos leves.

O que causa a MPS III?
Os glicosaminoglicanos (GAGs) são longas cadeias de moléculas de açúcar usadas na construção de ossos, cartilagem, pele, tendões e muitos outros tecidos do corpo. Eles fazem parte da estrutura do corpo e também dão ao corpo algumas características especiais que o fazem funcionar.
Para entender como os GAGs se acumulam e causam a MPS III, é importante entender que existe um processo natural de síntese de novos GAGs e de quebra e reciclagem dos velhos. Este processo de síntese e quebra, que é essencial para manter o corpo saudável, depende da atividade de enzimas específicas. Estas enzimas são proteínas capazes de quebrar e reciclar os GAGs, trabalhando em sequência, uma após outra. Cada enzima possui uma tarefa especial e tem uma ação muito específica.
As pessoas com MPS III não possuem uma das quatro enzimas responsáveis pelo mecanismo de quebra e reciclagem de um dos GAGs encontrados em nosso corpo, o heparan sulfato. Quando este GAG não é totalmente quebrado, ele fica acumulado dentro das células do corpo, causando dano progressivo. As manifestações clínicas da MPS III costumam aparecer entre 2 e 6 anos de idade.

Existem formas diferentes da doença?
Existem quatro tipos de deficiências enzimáticas que podem causar a síndrome de Sanfilippo. Na MPS III-A, a enzima deficiente é chamada de heparan-Nsulfatase; na MPS III-B, a enzima deficiente é chamada de alfa-Nacetilglucosaminidase; na MPS III-C, a enzima deficiente é chamada de acetil-CoA-alfa-glucosamina acetiltransferase; e, na MPS III-D, a enzima deficiente é chamada de N-acetilglicosamina 6-sulfatase. Cada indivíduo com MPS III apresenta, portanto, um tipo específico de MPS III (o qual deve ser determinado por meio de testes bioquímicos): A, B, C ou D. Indivíduos da mesma família apresentam o mesmo tipo de MPS III: por exemplo, se um menino com MPS III-A tem um irmã também afetada, ela será afetada pela MPS III-A.
A diferença clínica entre os quatro tipos de MPS III é pequena, já que todos os quatro tipos acumulam o mesmo tipo de GAG, o heparan sulfato. Este GAG é encontrado principalmente no sistema nervoso central (cérebro), e o seu acúmulo é responsável pelos numerosos problemas que afetam os indivíduos com MPS III.

Como as doenças são herdadas?
A constituição genética de cada indivíduo corresponde aos genes que ele recebeu da sua mãe e do seu pai. Então, cada indivíduo tem metade dos genes vindos da sua mãe e metade dos genes vindos do seu pai. Para cada enzima produzida no corpo, existem dois genes que a produzem, um vindo do pai, e outro vindo da mãe. Para a maioria das enzimas, se apenas um dos genes funcionar adequadamente, os quase 50% de enzima produzidos por este gene normal serão suficientes para manter a pessoa saudável. Porém, se o indivíduo receber os dois genes alterados (um do pai e outro da mãe), ele terá pouca ou nenhuma enzima, e desenvolverá a MPS III.
As MPS III-A, III-B, III-C e III-D são, portanto, doenças autossômicas recessivas. Em cada gravidez, existe uma chance de 3 em cada 4 da criança nascer com pelo menos um gene normal, isto é, sem a doença. Existe também uma chance de 1 em 4 de que a criança tenha a doença, por receber os dois genes defeituosos. Existe uma chance de 2 em 3, de que os irmãos e irmãs de indivíduos com MPS III sejam portadores, ou seja, possuam um gene normal e um gene defeituoso.

Estágios das MPS III
A MPS III afeta as crianças de maneiras diferentes, e a sua progressão será mais rápida em uns do que em outros. Os bebês geralmente não mostram sinais da doença, mas os sintomas começam a aparecer entre os 2 e 6 anos de idade.
As mudanças costumam ser graduais. A doença tende a ter três estágios principais, o primeiro deles caracterizando-se pela presença de atraso de desenvolvimento, o segundo pela presença de hiperatividade, distúrbios de comportamento e do sono, e o terceiro por regressão neurológica.

Manifestações Clínicas da MPS III
De todas as MPS, a MPS III é a que produz anormalidades físicas mais leves. Problemas simples e tratáveis, como infecções de ouvido e dores de dente, tendem a ser subdiagnosticados nestes pacientes. Isto não deveria acontecer, mas acaba acontecendo porque os problemas neurológicos fazem com que as crianças não se queixem (não reclamem) da mesma maneira que os pacientes sem MPS. Além disso, os problemas de comportamento tornam mais difíceis os exames médicos. As principais complicações das MPS III são a regressão neurológica e os distúrbios de comportamento.
Algumas crianças com MPS III podem ter problemas com a coagulação do sangue, durante e após uma cirurgia. Aconselha-se que testes pré-operatórios sejam realizados para ver se este problema poderá acontecer com seu filho. Discuta isto com o seu cirurgião.

Aparência Física
Nas crianças com MPS III, o crescimento pode estar acelerado nos primeiros anos de vida e, após os 3 anos, pode ser mais lento; a aparência também é normal nos primeiros anos de vida. As alterações de comportamento iniciam geralmente entre os 2 e 6 anos de vida, evoluindo com perda progressiva da capacidade mental. O cabelo tende a ser grosso e os pêlos no corpo podem ser mais abundantes que o normal; as sobrancelhas costumam ser escuras e cheias.

Problemas de Nariz, Garganta, Peito e Ouvido
Estes problemas ocorrem com menos frequência nas crianças com MPS III, e com mais frequência em crianças com os outros tipos de MPS. A gravidade dos problemas varia de pessoa para pessoa.

O nariz escorrendo
A ponte do nariz pode estar achatada, e a passagem atrás do nariz pode ser menor que o usual devido ao pouco crescimento dos ossos da face e ao espessamento da mucosa. Esta combinação de ossos anormais com o depósito de GAGs nos tecidos moles do nariz e da garganta pode facilmente bloquear a via aérea. Algumas crianças com MPS III podem ter descarga crônica de muco do nariz (rinorréia). Esta descarga nasal crônica é devida a uma drenagem anormal de secreções normais e a infecções crônicas de ouvido e seios da face.

Garganta
As amígdalas e adenóides frequentemente estão aumentadas e podem bloquear parcialmente a via aérea. A traqueia se torna mais estreita pelo depósito de GAGs e pode ser mais mole que o normal.

Dificuldades para respirar
Tosses frequentes e gripes são problemas comuns em indivíduos com MPS III. Durante a noite, eles podem ficar agitados e acordar frequentemente. Às vezes, o indivíduo pode parar de respirar por curtos períodos de tempo durante o sono: é o que chamamos de apnéia do sono. Com isso, o nível de oxigênio pode ficar baixo durante o sono, podendo causar problemas de coração. Se os pais observarem qualquer alteração no sono, a criança deve ser encaminhada a um especialista em sono e realizar uma polissonografia, isto é, um estudo do sono. Em indivíduos com MPS III, a apnéia do sono ocorre raramente. Mas, se acaso ocorrer, pode ser tratada através da remoção das amígdalas e adenóides, ou da abertura da aérea com um CPAP (pressão positiva contínua de via aérea) ou um BiPAP (pressão positiva de via aérea de dois níveis) noturnos.

Boca
As pessoas com MPS III podem ter o tamanho da língua aumentado, as gengivas largas e os dentes muito espaçados, pequenos e com esmalte frágil. É importante que os dentes sejam muito bem cuidados, já que a cárie dentária pode ser uma causa de dor. Mesmo com um ótimo cuidado dentário, um abcesso ao redor do dente pode se desenvolver. Irritabilidade, choro e agitação podem ser, às vezes, sinais de um dente infectado em um indivíduo gravemente afetado.
Quando um paciente com MPS III tem algum problema cardíaco, é aconselhável o uso de antibiótico antes e, às vezes, depois do tratamento dentário, para evitar que bactérias da boca entrem na corrente sanguínea e causem infecção na válvula cardíaca anormal. Se houver necessidade de extração de dentária com anestesia geral, o procedimento deve ser realizado em um hospital, sob os cuidados de um anestesista e de um dentista experiente.

Coração
A doença cardíaca é comum na maioria das MPS, mas problemas cardíacos sérios raramente ocorrem em indivíduos com MPS III. Medicamentos estão disponíveis para ajudar a manejar tais problemas. Se a doença piorar, entretanto, uma cirurgia pode ser necessária para substituir as válvulas danificadas. É importante que, periodicamente, os pacientes sejam avaliados por meio de exames chamados ecocardiograma e eletrocardiograma.

Fígado e baço
O baço e o fígado podem se tornar levemente aumentados, pelo acúmulo de GAGs, mas comumente não causam problemas.

Abdômen e hérnias
Na maioria dos indivíduos com MPS III, o abdômen protrui para fora por causa da postura, da fraqueza dos músculos e do aumento do fígado e do baço. Frequentemente, parte do conteúdo abdominal pode saltar para fora por trás de um ponto fraco na parede do abdômen (isto é o que chamamos de hérnia).
Quando a hérnia sai de trás do umbigo, chamamos de hérnia umbilical, e, quando sai na virilha, chamamos de hérnia inguinal. As hérnias umbilicais não costumam ser tratadas, a menos que sejam pequenas e possam causar encarceramento do intestino, ou que sejam muito grandes e estejam causando outros tipos de problemas. As hérnias inguinais devem ser tratadas através de cirurgia. Mesmo sendo tratadas, as hérnias podem voltar a aparecer.

Problemas intestinais
Muitos indivíduos com MPS III sofrem, periodicamente, de “fezes soltas” e diarreia. Ainda não se conhecem exatamente as causas deste problema, mas algum distúrbio do sistema nervoso autonômico deve estar envolvido. Estudos já mostraram acúmulo de GAGs em células nervosas do intestino, e é provável que a motilidade anormal do intestino seja a causa da diarreia. A diarreia episódica de alguns indivíduos com MPS parece ser influenciada pela dieta.
A constipação pode se tornar um problema conforme a criança vai ficando mais velha e menos ativa, e os músculos vão ficando mais fracos. Se o aumento de fibras na dieta não adiantar ou não for possível, o médico poderá prescrever um laxativo ou um enema (lavagem).

Ossos
Os indivíduos com MPS III tendem a ter problemas mínimos com a formação óssea e o crescimento.

Articulações
A rigidez das articulações é comum em todas as formas de MPS, e a amplitude máxima de movimento de todas as juntas pode estar limitada. Os indivíduos com MPS III tendem a ter poucos problemas com articulações, mas elas podem causar dor à medida que os pacientes se tornam mais velhos. A dor pode ser aliviada com calor local e analgésicos usuais.

Mãos
As crianças com MPS III têm dedos que ocasionalmente se tornam dobrados devido às contraturas, o que pode dificultar a execução de várias tarefas diárias.

Quadril
Em alguns indivíduos com MPS III, o quadril pode ficar deslocado. Isto não costuma precisar de tratamento.

Pernas e Pés
Muitos indivíduos com MPS III ficam em pé e caminham com o joelho e quadril flexionados. Isto, combinado com um tendão de Aquiles encurtado, pode levá-los a andar nas pontas dos pés. Eles também podem ter joelhos para dentro (genu valgo). Caso o problema no joelho seja grave, uma cirurgia pode ser realizada nos ossos da tíbia, mas isto é bem raro na MPS III. Os pés são largos e podem ser rígidos, com os dedos dobrados para baixo, assim como o das mãos.

Mãos e Pés frios
Os indivíduos com MPS III podem ter as mãos e os pés frios nas fases mais tardias da doença, como resultado de uma falha na regulação neurológica dos vasos sanguíneos (disfunção autonômica). Isto pode não incomodar a criança, mas, se incomodar, meias e luvas grossas podem ser úteis. O mecanismo de controle de temperatura corporal da criança também pode ficar danificado, e a criança poderá suar à noite, assim como ter mãos e pés frios durante o dia.
Algumas crianças apresentam episódios em que a temperatura do corpo baixa (hipotermia).

Pele
A pele tende a ser mais espessa e dura em indivíduos com MPS III, tornando difícil a coleta de sangue e a colocação de cateteres intravenosos. Excesso de pêlos no rosto e nas costas ocorre em alguns destes indivíduos.

Problemas Neurológicos
Numa fase mais tardia da doença, crianças com MPS III podem ter convulsões. Durante a convulsão, você deve posicionar a criança de lado para prevenir a aspiração de vômito. A criança deve ser deixada nesta posição até o fim da convulsão. Verifique se a via aérea está livre e não coloque nada na boca da criança.
As convulsões podem ser prevenidas ou ter sua frequência diminuída com medicações anticonvulsivantes convencionais.
Outros problemas frequentes são a hidrocefalia, os distúrbios do sono e os problemas de comportamento. A hidrocefalia é tratada cirurgicamente (colocação de válvula). Os distúrbios do sono e de comportamento são difíceis de ser manejados, mas podem ser controlados, algumas vezes, com o uso de medicamentos específicos. É fundamental que o paciente com MPS III seja acompanhado por um neurologista.

Olhos
Opacificação de córnea não costuma ocorrer em indivíduos com MPS III. Entretanto, a visão pode estar afetada devido ao depósito de GAGs na retina, o qual pode causar perda da visão periférica e cegueira noturna. O indivíduo com cegueira noturna pode não querer caminhar numa área escura à noite, ou ficar com medo quando acorda durante a noite. Se você tem preocupações em relação à visão de seu filho, não deixe de levá-lo para consultar um oftalmologista.

Ouvidos
A surdez é comum em todos os tipos de MPS III. A surdez pode ser condutiva, sensorial ou mista, e pode piorar com infecções de ouvido frequentes. É importante que os indivíduos com MPS tenham a sua audição monitorizada regularmente, a fim de que os eventuais problemas possam ser tratados precocemente.

Fisioterapia
Como já foi dito, a rigidez das articulações é uma característica comum em todas MPS. Esta rigidez pode causar perda de importantes funções. Para o manejo deste problema, exercícios que trabalhem com a amplitude de movimento - como extensão e flexão passivas dos membros - podem ajudar. Os exercícios que causam dor devem ser evitados.

Síndrome de Sanfilippo – Hospital das Clínicas - UFRGS

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