Ataxia cerebelar hereditária

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Ataxia é um termo que literalmente significa desordem ou confusão. O termo ataxia locomotora tem sido empregado desde o século XIX, significando mais comumente incoordenação motora [HARDING, 1984; KLOCKGETHER, 2000 a]. As ataxias podem ser classificadas em: cerebelar, quando há comprometimento do cerebelo e de suas projeções aferentes e eferentes; ataxia sensitiva, quando existe o comprometimento da via da sensibilidade proprioceptiva; ataxia frontal, uma forma rara de ataxia com comprometimento do lobo frontal (via cerebelo-frontal), e ataxia vestibular, decorrente da disfunção labiríntica e de existência controversa [HAERER, 1992].

A ataxia sensitiva é reconhecida clinicamente pela presença do sinal de Romberg, dos sinais de comprometimento da sensibilidade profunda (sensibilidade vibratória e noção de posição segmentar) e pela marcha do tipo talonante. A forma de ataxia frontal, descrita por Bruns, em pacientes com lesões expansivas de lobo frontal, e caracterizada por um desequilíbrio acentuado (desequilíbrio frontal), é, em verdade, uma apraxia de marcha e geralmente está associada à presença de outros sinais frontais (cognitivos, bexiga neurogênica e os conhecidos sinais de liberação do lobo frontal) [HAERER, 1992; MARSDEN & THOMPSON, 1997].

A forma mais conhecida, a ataxia cerebelar, representa uma síndrome composta pela presença de inúmeros sinais e sintomas caracterizados pelo comprometimento do vermis cerebelar (anormalidades de equilíbrio, marcha, titubeação e distúrbios do movimento ocular extrínseco) e dos hemisférios cerebelares (com anormalidades do equilíbrio e da marcha, dos movimentos oculares, dismetria, decomposição do movimento, disdiadococinesia, tremor, disartria, hipotonia e fenômeno do rebote) [HAERER, 1992; GILMAN, 1997; KLOCKGETHER, 2000 a; PAULSON & SUBRAMONY, 2002; PERLMAN, 2003].

Os principais sinais da síndrome clínica de ataxia cerebelar são: ataxia de marcha (marcha ebriosa, ou desequilíbrio com a avaliação por meio da “tandengait”), dificuldade de equilíbrio estático com os olhos abertos (distasia, astasia) e fechados (definido como Rombergismo), ataxia apendicular (caracterizada pela presença de dismetria, disdiadococinesia e decomposição de movimentos), disartria (fala escandida), hipotonia muscular, fenômeno do rebote (manobra do rechaço de Stewart-Holmes), distúrbios do movimento ocular (nistagmo, anormalidades dos movimentos sacádicos e de perseguição ocular), tremor (intencional e cinético) e presença de disfunção cognitiva.

As ataxias cerebelares (AC) podem ser classificadas em primárias, incluindo os subtipos AC-Plus e Hederodegenerativas, representadas pelos quadros de ataxias congênitas e hereditárias (autossômicas recessivas, dominantes, ligadas ao cromossoma X e mitocondriais), e ataxias secundárias, ou adquiridas, como as decorrentes do comprometimento do cerebelo e suas conexões, por doenças como a esclerose múltipla, tumores, doença vascular encefálica, drogas, infecções, além de síndrome paraneoplásicas, doenças endócrinas e doenças auto-imunes [HARDING, 1984; PAULSON & SUBRAMONOY, 2000; KLOCKGETHER, 2000; SUBRAMONY, 1998a, 1998b; SUBRAMONY & FILA, 2002].

Ataxias hereditárias

As ataxias hereditárias (AH) correspondem a um extenso grupo de enfermidades neurodegenerativas heterogêneas que apresentam algumas características em comum, quais seja a presença de ataxia, uma herança genética, e o processo degenerativo envolvendo o cerebelo e suas conexões aferentes e eferentes. Outras estruturas do sistema nervoso costumam estar acometidas, incluindo os núcleos da base, núcleos do tronco encefálico, tratos piramidais, colunas posteriores, além do corno anterior da medula espinhal [ROSENBERG & GROSSMAN, 1989; SUBRAMONY 1998; BRESSMAN ET al., 2000; EVIDENTE et al., 2000; DURR & BRICE, 2000; SUBRAMONY & FILLA, 2001, 2002; PAULSON & SUBRAMONY, 2002; KLOCKGETHER, 2000 a,b; PULST, 2003 a].

As AH apresentam grande heterogeneidade genotípica e também fenotípica. A heterogeneidade fenotípica implica que o mesmo genótipo pode determinar vários fenótipos diferentes, e a heterogeneidade genotípica determina que o mesmo fenótipo pode ser decorrente de vários genótipos [COUTINHO,1992; HAMMANS, 1996; SCHÖLS et al., 1997; ALBIN, 2003].

A prevalência de AH, tanto do tipo autossômicas recessivas, dominantes, como formas esporádicas, tem sido muito pouco estudada. De uma forma geral, as AH apresentam uma prevalência entre 1 caso a 17.8 casos por 100.000 pessoas em diferentes estudos publicados [GUDMUNDSSON, 1969; POLO et al., 1991; MORI et al., 2001].

Van de Warrenburg et al. publicaram importante estudo em 2002, avaliando a prevalência de ataxias cerebelares autossômicas dominantes e encontraram uma média de três casos para cada 100.000 habitantes [VAN DE WARRENBURG et al., 2002].

Várias classificações já foram utilizadas para as AH, tendo como base, dados clínicos, neuropatológicos e mais recentemente genéticos. Uma das primeiras classificações, a de Gordon Holmes, separava as AH em: 1) de início precoce - ataxia de Friedreich e 2) de início tardio – ataxia de Marie, enfatizando desta forma os dois tipos mais comuns, a ataxia de Friedreich, de início na infância, com herança autossômica recessiva e a de Marie, que englobava todas as formas de ataxias de início tardio e com herança geralmente autossômica dominante.

Entretanto, a mais estruturada e mais conhecida de todas é a de Harding, que agrupou as ataxias hereditárias e as paraplegias em diferentes tipos, classificando-as em afecções congênitas de etiologia desconhecida, as ataxias com defeito metabólico conhecido (como a ataxia telangiectasia), as ataxias de origem desconhecida (com início precoce, como a ataxia de Friedreich, e as de início tardio, com diferentes subtipos) e as paraplegias (formas puras e complicadas) [HARDING, 1984].

Tabela 1- Classificação das ataxias hereditárias e paraplegias, segundo Anita Harding, 1984

I. Afecções congênitas de etiologia desconhecida ou outras causas

II. Afecções atáxicas com defeito metabólico conhecido ou outras causas afecções metabólicas

Afecções por defeito de reparação do DNA

Ataxia telangectasia

III. Afecções atáxicas de etiologia desconhecida

Ataxia cerebelar de início precoce (<20 anos)

 Ataxia de Friedreich

Ataxia cerebelar de início tardio (>20 anos)

 Ataxia cerebelar autossômica dominante

Tipo I

Tipo 2

Tipo 3

Tipo 4

Ataxia autossômica dominante periódica

IV. Paraplegia espástica hereditária

Paraplegia espástica “pura”

Paraplegia espástica complicada

A classificação de Harding separa as ataxias hereditárias de início precoce (quando iniciam antes dos 20 anos), que inclui a ataxia de Friedreich, as ataxias congênitas, associadas a distúrbios metabólicos e a defeitos de reparação do DNA, como a ataxia telangiectásica, e as ataxias de início tardio, que englobam as ataxias cerebelares autossômicas dominantes (ACAD). As ACAD são subdivididas, segundo Harding, nos tipos 1, 2, 3 e 4. O tipo 1 caracteriza-se por apresentar, associada à ataxia cerebelar, atrofia óptica, oftalmoplegia, demência, amiotrofia e a sinais extrapiramidais. O tipo 2 apresenta degeneração de retina, podendo associar-se a oftalmoplegia e sinais extrapiramidais. O tipo 3 seria uma forma de ataxia cerebelar “pura”, enquanto o tipo 4 estaria associada com surdez e presença de mioclonia [HARDING, 1984].

De uma forma geral, as ataxias hereditárias podem ser separadas, de acordo com a herança genética em:

• AH Autossômicas Recessivas;

• AH Autossômicas Dominantes;

• AH ligadas ao cromossoma X;

• AH Mitocondriais.

As ataxias espinocerebelares (AEC) têm uma incidência de cerca de 1 a 5 casos para cada 100.000 habitantes [GUDMUNSON, 1969; PULST, 2003 a]. A doença de Machado-Joseph, também chamada de ataxia autossômica dominante tipo 3, ou ainda como é mais conhecida ataxia espinocerebelar tipo 3 (AEC 3), é a forma de AH com herança autossômica dominante, mais comumente encontrada nos principais estudos epidemiológicos mundiais e a forma mais comum de AEC encontrada no Brasil [SILVEIRA et al., 1996; CAMARGO et al., 2000; JARDIM, 2001 a; SUBRAMONY & FILLA, 2001; PULST, 2003 a; TEIVE et al., 2004].

As AEC apresentam como manifestações clínicas mais comuns, a ataxia de marcha e também apendicular (dismetria, disdiadococinesia de membros, tremor intencional), disartria e nistagmo. Outras manifestações clínicas incluem oftalmoplegia, disfagia, sinais piramidais, síndrome do neurônio motor inferior, disfunção cognitiva, epilepsia, distúrbios visuais e distúrbios do movimento (parkinsonismo, distonia, mioclonia e coréia) [HARDING, 1984; ARRUDA et al., 1991; ARRUDA & CARVALHO NETO, 1991; UITTI , 1994; KLOCKGETHER, 2000 a,b; PULST, 2003 a].

De uma forma geral, a maior parte das AEC é causada por mutações caracterizadas pela presença de um trinucleotídeo CAG (em pelo menos 7 tipos de AEC), repetido, expandido e instável na região codificada do gene. O produto do gene é uma proteína chamada de ataxina. Esta proteína contém aminoácidos com glutamina, sendo estas enfermidades conhecidas na atualidade como doenças da poliglutamina [PULST, 2003]. A proteína mutante, ataxina, tem uma função tóxica que desencadeia o processo degenerativo, com a formação de inclusões nucleares, particularmente nas células de Purkinje do cerebelo, com uma clara participação da via proteosômica da ubiquitina, bem como do sistema de proteínas conhecidas como “acompanhantes”. Em resumo, as doenças neurodegenerativas relacionadas à poliglutamina são caracterizadas pela expansão de um trato de poliglutamina dentro da proteína mutante causadora da enfermidade. A expressão da proteína mutante induz a uma perda progessiva da função neuronal e a subseqüente neurodegeneração de um grupo específico de neurônios próprios de cada doença [ZOGHBI, 1998; ZOGHBI & ORR, 2000; ORR, 2003; EVERETT & WOOD, 2004]

Uma característica particular desses tipos de AEC é o fenômeno da antecipação, ou seja, o início do quadro clínico mais precoce, e mais intenso, em sucessivas gerações nas famílias afetadas. O fenômeno da antecipação está correlacionado com o número de expansões do CAG repetido [KLOCKGETHER, 2000 a,b;PULST, 2003 a]

As ataxias espinocerebelares autossômicas dominantes, hoje mais conhecidas como AEC, apresentam várias características gerais:

1) Herança autossômica dominante: ou seja, existem pacientes afetados em todas as gerações, sem distinção de sexo e com uma média de acometimento dos descendentes de um paciente afetado ao redor de 50% [KLOCKGETHER, 2000 a,b; PULST 2003 a].

2) Presença de ataxia cerebelar, predominantemente de marcha, com início, em geral, após a vida adulta (acima dos 20 anos de idade), que pode ser acompanhada de diferentes manifestações, como, por exemplo: oftalmoplegia, nistagmo, movimentos sacádicos lentos, atrofia óptica, degeneração de retina, fasciculações de face e de língua, mioquimia facial, distonia, parkinsonismo, coréia, sinais piramidais, amiotrofia, disfunção cognitiva, neuronopatia sensitiva, crises epilépticas e retração palpebral (com “bulging eyes”) [KLOCKGETHER, 2000 a,b; EVIDENTE, 2000; MARGOLIS, 2002; PULST 2003 a].

3) A origem étnica do paciente pode eventualmente ajudar na investigação das diferentes AEC, como, por exemplo, a descendência portuguesa-açoriana, na DMJ, a espanhola (na AEC do tipo 2), a italiana (na AEC do tipo 1), a japonesa (na Atrofia dentatorubropalidoluysiana) [BÜRK et al., 1996; TEIVE, 1997b, 1998; KLOCKGETHER et al., 1998; KLOCKGETHER 2000 a,b; EVIDENTE et al., 2000; MARGOLIS, 2002; PULST, 2003 a].

4) Os exames de neuroimagem, particularmente a ressonância magnética, podem demonstrar a atrofia do cerebelo, da ponte, eventualmente das olivas, ou mesmo do tronco encefálico, em graus variados. Os achados de neuroimagem, contudo, não permitem uma diferenciação correta nosológica entre os diferentes tipos de AEC [BÜRK et al., 1996; TEIVE, 1997, 1998; KLOCKGETHER et al., 1998, KLOCKGETHER, 2000 a,b; EVIDENTE et al., 2000; MARGOLIS, 2002; PULST, 2003 a].

5) O estudo anátomo-patológico também não permite, na maioria das vezes, um diagnóstico nosológico adequado entre as diferentes AEC [BÜRK et al., 1996; TEIVE, 1997, 1998; KLOCKGETHER et al., 1998; KLOCKGETHER, 2000 a,b; EVIDENTE et al., 2000; MARGOLIS, 2002; PULST, 2003 a].

6) Não há, até o momento, tratamentos definidos para as diferentes formas de AEC (excetuando-se algumas formas raras de AEC episódica que podem responder ao uso de acetazolamida), existindo, entretanto, inúmeros relatos de testes terapêuticos, com medicações colinérgicas, serotoninérgicas, gabérgicas e também dopaminérgicas [KLOCKGETHER, 2000 a,b; EVIDENTE 2000; MARGOLIS 2002; PULST, 2003 a].

7) Algumas das principais AEC já definidas geneticamente apresentam como característica básica a presença de mutações com um trinucleotídeo (CAG) repetido, expandido, e instável, na região codificada do gene específico. Sabe-se que o produto genético oriundo da mutação, em verdade uma proteína definida como ataxina, com a presença de tratos de glutamina, produziria um ganho de função e, subseqüentemente, levaria a uma degeneração neuronal específica. Na atualidade, define-se este grupo de AEC como doenças do trato de poliglutamina [KLOCKGETHER, 2000 a,b; EVIDENTE 2000; MARGOLIS 2002; PULST, 2003 a].

8) Um dos aspectos de grande importância nestas doenças que apresentam um CAG expandido é o fenômeno da antecipação genética, ou seja, em gerações sucessivas, pode ocorrer o início mais precoce da enfermidade, com um aumento da gravidade da mesma, decorrente de um aumento do número de repetições do trinucleotídeo expandido. Por razões ainda não bem conhecidas a antecipação é freqüentemente mais encontrada com a transmissão paterna do que com a materna [KLOCKGETHER, 2000 a,b; EVIDENTE 2000; MARGOLIS 2002; PULST, 2003 a].

9) A AEC do tipo 8 é uma exceção conhecida, sendo a primeira AEC dominante causada pela expansão repetida de um trinucleotídeo CTG [KLOCKGETHER, 2000 a,b; EVIDENTE 2000; MARGOLIS 2002; PULST, 2003 a].

10) A AEC do tipo 10 é uma forma de AEC causada pela expansão de um pentanucletídeo ATTCT [KLOCKGETHER, 2000 a,b; MARGOLIS 2002; PULST, 2003 a].

11) As AEC podem ser subdivididas, na atualidade, como doenças de poliglutamina (proteínas com tratos tóxicos de poliglutamina), canalopatias (como as formas de AEC episódicas) e transtornos de expressão dos genes (expansões repetidas localizadas fora das regiões de codificação) [MARGOLIS, 2002].

12) Uma das grandes dificuldades para o estudo das AEC é a heterogeneidade fenotípica e genotípica, o que pode dificultar sobremaneira o diagnóstico clínico das diferentes tipos de AEC [BÜRK et al., 1996; TEIVE, 1997, 1998; KLOCKGETHER et al., 1998, KLOCKGETHER 2000 a,b; EVIDENTE et al., 2000; PULST, 2000; MARGOLIS, 2002; PULST, 2003 a].

Autor: Hélio Afonso Ghizoni Teive

Fonte